TNF(Tumor Necrosis Factor)는 염증반응을 일으키는 중요한 사이토카인(Cytokine) 중 하나이며, 세포의 생존과 죽음을 일으킬 수 있는 2가지의 신호전달을 활성화 시킬 수 있다. 최근 연구에 따르면, TNF의 작용기전 중에서 TNF 세포 죽음 체크포인트가 TNF의 세포 죽음 신호전달을 억제하고 있는 것이 밝혀졌다.
특히, TNF 세포 죽음 체크포인트 중 인산화 체크포인트(phosphorylation checkpoint), 유비퀴틴화 체크포인트(ubiquitination checkpoint)는 RIP1 단백질의 인산화와 유비퀴틴화를 통해 RIP1의 키나아제(kinase) 활성화를 억제하여 TNF가 유도하는 세포의 죽음인 세포사멸(apoptosis)과 네크로토시스(necroptosis)를 막는 역할을 하고 있다. TNF가 세포의 죽음을 일으키는 신호전달이 RIP1의 키나아제 활성화를 통하여 조절된다는 것이 밝혀진 이후, 이를 조절하는 것이 항암치료의 새로운 전략적 치료방법으로 떠오르고 있다. 하지만 현재까지도 TNF의 신호전달 중 RIP1의 키나아제를 활성화시켜 TNF 세포 죽음 체크포인트를 조절할 수 있는 치료물질에 대한 연구는 미비하다.
우리는 이러한 TNF의 세포 죽음 체크포인트를 억제할 수 있는 치료물질을 찾기 위하여, 항염증과 항암작용에 효과적이라고 알려진 오환성 트리테르페노이드(pentacyclic triterpenoid)에 주목하였다. 오환성 트리테르페노이드는 TNF와 함께 세포에 처리하였을 시에 RIP1의 키나아제 활성을 효과적으로 증가시켰다.

이러한 현상은 오환성 트리테르페노이드가 TNF 신호전달 중 인산화 체크포인트로써 작용하는 IKKβ를 억제하였기 때문이라는 것을 밝혀냈다. 또한 오환성 트리테르페노이드는 TNF에 의해서 유도되는 IKKα 의존적인 noncanonical NF-κB에는 아무런 효과가 없었으며, IKKβ만을 억제하여 canonical NF-κB만을 표적으로 하는 특이성을 가지고 있었다. 오환성 트리테르페노이드에 의해서 증가된 RIP1의 키나아제 활성화는 TNF와 함께 작용하였을 때 세포사멸과 네크로토시스를 효과적으로 일으켰으며, 이러한 현상은 RIP1의 키나아제 억제제인 necrostatin-1에 의해서 감소되는 것으로 보아 오환성 트리테르페노이드가 RIP1의 키나아제 활성화를 통하여 세포의 죽음을 일으키는 것을 확인하였다. 이러한 결과들을 통하여 오환성 트리테르페노이드가 TNF와 함께 작용하였을 때 세포의 죽음 신호전달을 증가시켜 TNF에 의한 항암치료에 기여할 수 있는 새로운 치료물질이 될 것으로 기대된다.

오환성 트리테르페노이드에 의한 TNF 세포 죽음 체크포인트 조절 모식도
오환성 트리테르페노이드의 IKKβ의 인산화 억제효과는 RIP1의 키나아제 활성화를 증가시켜,
TNF에 의한 세포사멸과 네크로토시스를 일으킴